No Project Zomboid, o jogador pretende sobreviver o maior tempo possível em uma área apocalíptica e cheia de zumbis de Kentucky - conhecida como 'Knox County' - que foi colocada em quarentena pelo governo. O jogador pode escolher a aparência, ocupação e características de seu personagem antes de selecionar para gerar em uma das quatro cidades iniciais. Além de evitar zumbis, o jogador precisa gerenciar suas necessidades pessoais (como fome, estresse, fadiga e tédio) para permanecer vivo descansando, procurando suprimentos e usando técnicas de sobrevivência. O jogo usa os zumbis lentos do estilo Romero tradicional, embora certos zumbis sejam mais rápidos que outros, e o modo sandbox inclui uma configuração para zumbis "velocistas" no estilo 28 Days Later.
O jogo apresenta uma variedade de modos de dificuldade predefinidos, juntamente com um modo sandbox, que permite ao jogador personalizar as configurações de seu jogo, como população de zumbis, transmissibilidade de vírus e raridade de saque.
Knox Country - a região jogável em Project Zomboid - baseia sua localização na vida real Kentucky. As cidades de Muldraugh, West Point e Louisville são vagamente replicadas no mundo do jogo ao lado de outros locais fictícios. O mundo torna-se mais desolado com o passar do tempo, com o corte das redes de água e energia, seguido pela erosão e crescimento excessivo das estruturas da região. Além disso, o jogo apresenta um conjunto de cenários fixos de 'desafio', alguns dos quais são definidos em mapas separados e menores e/ou apresentam elementos de jogabilidade únicos, como uma tempestade de inverno sem fim ou uma horda de zumbis que rastreia o jogador.